In Arizona ist Cassie eine alleinerziehende Mutter und Immobilienmaklerin, die mit der Krise von 2009 zu kämpfen hat. Dieses Problem rückt jedoch nach hinten, als sie Zeugin eines Mordes wird.

Ein Jahr ist vergangen, seit Clownfisch-Vater Marlin seinen verschollenen Sohn Nemo quer durch den ganzen Ozean gesucht hat und dabei tatkräftig von der vergesslichen Doktorfisch-Dame Dorie unterstützt wurde. Die Aufregungen des Abenteuers liegen mittlerweile lange zurück und die Drei sind wie eine kleine Familie. Doch als Dorie eines Tages eine scheinbar unbedeutende Beobachtung macht, schießt es ihr plötzlich durch den Kopf: Wo sind denn eigentlich ihre Eltern abgeblieben? Kleine Bruchstücke ihrer Vergangenheit kommen auf einmal zurück und lassen sie nicht in Ruhe. Für Dorie ist klar: Dieses Mal muss sie sich auf die Suche begeben. Gemeinsam mit Marlin und Nemo macht sie sich auf eine Reise voller Gefahren, die sie bis ins Meeresbiologische Institut in Kalifornien führt. Doch wird sie dort endlich mit ihrer Familie wiedervereint?

Rusty Griswold kommt ganz nach seinem Vater. Um den Familienzusammenhalt zu stärken, möchte er gemeinsam mit seiner Frau Debbie und ihren beiden Söhnen Jack und Kevin einen spaßigen Ferienausflug unternehmen. Ziel der langen Reise ist der beliebte Familien-Freizeitpark Walley World. Dorthin hat Rusty schon 30 Jahre zuvor als Kind eine ebenso chaotische wie unvergessliche Reise mit seinen Eltern unternommen. Und auch diesmal läuft so gut wie nichts nach Plan. Während die Griswolds von einer unglücklichen Panne zur nächsten stolpern und dabei auch an einem Besuch bei Rustys Schwester Audrey und ihrem unerträglich erfolgreichen Mann Stone nicht vorbeikommen, wird es immer fraglicher, ob sie ihr Urlaubsziel tatsächlich noch erreichen werden.