Holland March, ein abgehalfterter Privatdetektiv, und Jackson Healy, der als Mann fürs Grobe angeheuert wird, haben nicht viel gemeinsam. Doch dann werden beide in den Fall der vermissten Amelia verstrickt. Widerwillig zur Zusammenarbeit gezwungen, streifen sie gemeinsam mit Marchs pubertierender Tochter Holly durch Los Angeles, um verworrenen Hinweisen auf den Grund zu gehen. Bis Amelias Spur sie zu einer Multi-Milliarden-Dollar-Verschwörung führt, die bis in die höchsten Kreise reicht und sie zum Ziel skrupelloser Profikiller macht...

Die Quasselstrippe unter Marvels Söldnern kehrt zurück! Größer, besser und gelegentlich hosenloser als jemals zuvor. Als ein Supersoldat in mörderischer Mission auf den Plan tritt, sieht Deadpool sich gezwungen, Werte wie Freundschaft und Familie zu überdenken und was es wirklich heißt, ein Held zu sein. Denn manchmal muss man, um das Richtige zu tun, schmutzig kämpfen.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...