Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Vivien und Chloe haben von ihrer Tante Isabelle eine Bäckerei geerbt, die bereits seit Jahren fest in ihrem malerischen Viertel in Brooklyn etabliert ist. Während Chloe ein neues Image und neue Produkte für die kleine Bäckerei möchte, besteht Vivien darauf, alles zu lassen, wie es ist. Der Zusammenprall ihrer unterschiedlichen Ideen führt die beiden zu einer sonderbaren Lösung: Mit einer schwarzen Linie in der Mitte teilen sie ihre Bäckerei in zwei Hälften. Jede führt nun ihr eigenes Geschäft genauso, wie sie es für richtig hält. Währenddessen verändert sich aber nicht nur der Beziehungsstatus der beiden Sturköpfe quasi täglich, sondern auch ihre Nachbarschaft wandelt sich in eine merkwürdige Mischung aus jungen Hipstern und den älteren Alteingesessenen. Vivien und Chloe müssen lernen, ihre Differenzen zu übergehen und als Team zusammen zu arbeiten, um die Bäckerei und alles, was in ihrem Leben wirklich zählt, zu retten.

Kim fühlt sich in ihrer bürgerlichen amerikanischen Existenz gefangen. Der Beruf der Journalistin ist langweiliger, als er klingt, und ihr Freund ödet sie sowieso an. Was kann sie also tun, um wieder etwas Aufregung in ihr Leben zu bringen? Sie lässt sich zur Kriegsberichterstatterin ernennen und reist nach Afghanistan.

Als die Turnerin Hope Annabelle Greggory 2004 die olympische Bronzemedaille für ihr Team gewinnt, wird sie eine Heldin für die amerikanische Bevölkerung. Seit diesem Tag lebt die ehemalige Leistungssportlerin in der Vergangenheit und fristet ihr Dasein im Keller ihres Vaters Stan. In ihrer kleinen Heimatstadt ist sie trotzdem noch immer bekannt wie ein bunter Hund. Um ihr täglich Brot zu verdienen, streift sich Hope ihren Turnanzug über und posiert in einem örtlichen Einkaufszentrum für kleines Geld. Doch als ein aussichtsreiches junges Turntalent auf sich aufmerksam macht, ist Hopes eh schon zweifelhafter Prominentenstatus in Gefahr. Noch dazu soll ausgerechnet sie die talentierte Maggie unter ihre Fittiche nehmen und ihr als Trainerin zu großem Erfolg verhelfen...

Der ehemalige Schriftsteller Ben muss den Tod seines Kindes verarbeiten, macht eine nervenaufreibende Scheidung durch und beschließt aus Geldsorgen, sich per Crashkurs zu einer Pflegekraft ausbilden zu lassen. Kurz darauf wird ihm mit dem erst 18 Jahre alten Trevor der erste Patient zugeteilt. Trevor leidet an Muskeldystrophie, sitzt deshalb im Rollstuhl und verbringt seinen Alltag mit starrer Routine - macht seine Immobilität aber mit einem großen Mundwerk wett. Schnell werden der junge Mann und sein neuer Betreuer ein ungleiches Team - und nachdem Trevors Mutter Elsa widerwillig zustimmte, brechen Trevor und Ben zu einem abenteuerlichen Trip auf: zu den langweiligsten Attraktionen der USA, darunter das größte (ausgestopfte) Rind der Welt. Unterwegs gabeln sie die vorlaute Ausreißerin Dot und die werdende Mutter Peaches auf.

Der erfahrene Schwindler Nicky verliebt sich in die attraktive Nachwuchs-Gaunerin Jess, eine Newcomerin auf dem Gebiet des Trickbetrugs. Sie kommen sich näher, doch genau das wird ihnen zum Verhängnis, denn das Tagesgeschäft als Gauner und Schwindler, bei dem alle lügen und für das liebe Geld betrügen, wo sie nur können, ist gefährlich. Ihre Beziehung ist zu intensiv und sie trennen sich abrupt. Drei Jahre später hat sich Jess zur gestandenen Gangster-Braut hochgearbeitet. Nicky trifft sie durch Zufall bei einem Autorennen im argentinischen Buenos Aires, wo er sich an einem äußerst gefährlichen Coup versuchen will. Die schöne und mittlerweile auch viel selbstbewusstere Nicky bringt ihn jedoch völlig aus dem Konzept. Noch ahnt der erfahrene Haudegen allerdings nicht, wie abgebrüht Jess inzwischen wirklich ist...