Eine Verschiebung der Erdachse löst eine Abfolge seltsamer Geschehnisse in der beschaulichen Kleinstadt Centerville aus. Während Sherriff Cliff Robertson (Bill Murray) noch rätselt, ist sich sein Kollege Ronald Peterson (Adam Driver) sicher: Es muss sich um eine Epidemie von Zombies handeln.

Einst war Barry Seal ein Pilot der amerikanischen TWA-Fluggesellschaft. Doch als die 1980er Jahre anbrechen, wird aus dem zuvor ehrenwerten Mann ein Drogenschmuggler. Gewinnbringend arbeitet er mit Drogenlords in Nicaragua zusammen und wird damit reich. Dann allerdings fliegen Barrys illegale Geschäfte auf. Um einer Verurteilung zu entgehen, lässt er sich von der Drogenabteilung der CIA anheuern, um das Medellín Cartel auszuspionieren. Seine Schmugglertätigkeit gibt Seal trotzdem nicht auf.

Die beiden korrupten Bullen Terry Monroe und Bob Bolaño haben Albuquerque in New Mexico voll im Griff: Jeder Kriminelle, der das Pech hat ihren Weg zu kreuzen, wird erpresst und übers Ohr gehauen. Einer dieser Pechvögel ist der Strip-Club Manager Birdwell, der umgehend seinen exzentrischen Boss James Mangan, einen britischen Auswanderer und Gentleman-Junkie, über seinen Zusammenstoß mit den zwielichtigen Bullen informiert. Mit dem Ziel, noch einmal richtig fett abzusahnen, versuchen die Polizisten Terry und Bob die beiden Ganoven einzuschüchtern, entdecken dabei aber versehentlich Mangans düsteres, äußerst beunruhigendes Geheimnis. Ab jetzt ist das Ganze sehr persönlich und schon bald geht es den beiden nicht mehr um das Geld. Einem Unschuldigen zuliebe setzen Terry und Bob alles aufs Spiel und müssen sich ihren Weg zu Freiheit und Gerechtigkeit schließlich wortwörtlich freischießen.