Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...

Earl Montgomery war Kadett an der Polizei-Akademie. Er hätte ein guter Polizist werden können. Doch er ist stets rebellisch, fliegt von der Akademie und muss schließlich beim Sicherheitsdienst "National Security" anheuern. Dort sorgt er für neuen Ärger: Police Officer Rafferty verliert wegen Earl seinen Job und fängst ebenfalls bei "National Security" an. Zu allem Überfluss müssen die beiden Chaoten-Cops jetzt zusammenarbeiten! Dabei kommen sie einer Schmugglerbande mit besten Verbindungen zur Polizei auf die Spur. Von nun an wollen ihnen Verbrecher und Polizei gleichermaßen an den Kragen. Und dabei würden sich die Partner wider Willen doch am liebsten gegenseitig umlegen!