Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...

Donald Sinclair ist exzentrischer Multimilliardär und Besitzer des größten und extravagantesten Spielkasinos in Las Vegas. Um einige seiner wohlhabendsten Gönner angemessen zu unterhalten, lässt er sich ein Spiel der etwas anderen Art einfallen: Sechs zufällig ausgewählte Personen werden auf den in einem Schließfach in New Mexico deponierten Gewinn in Höhe von Zwei Millionen Dollar angesetzt. Was die Teilnehmer des Spieles "ohne Regeln"? aber nicht wissen, ist, dass der Tycoon und seine reichen Freunde eine Wette auf den Ausgang des Rennens abgeschlossen haben und jede ihrer Bewegungen verfolgen, gerade so, als seien sie Laborratten in einer Versuchsanordnung. Getrieben von Gier, Hast und einer Menge Böswilligkeiten, sind die Teilnehmer zu allem bereit, was sie dem verlockenden Cash-Gewinn näher bringen kann. Es ist jedoch nur eine Frage der Zeit, bis sie realisieren, dass sie lediglich Teil jener elitären Wette sind und den Spieß umdrehen.