Verrat, Gewalt, Sex, Intrigen, Leidenschaft. Mord - das ist Chicago in den zwanziger Jahren. Die Tänzerin Velma Kelley ist Chicagos absoluter Mittelpunkt der Nachtclubszene - die Männer sind verrückt nach ihr und das unschuldige Starlet Roxie Hart träumt davon, genauso erfolgreich zu sein. Doch es kommt zu einem unerwarteten Skandal: Velma gerät wegen Doppelmordes in die Schlagzeilen und vor Gericht. Das Schicksal will es, daß Roxie kurz darauf ebenfalls zur Mörderin wird. Als Star und Starlet sich im Gefängnis treffen, wittert Roxie ihre Chance.

Kleinstadtmädchen Sherrie lernt den Großstadtjungen Drew auf dem Sunset Strip im Los Angeles des Jahres 1987 kennen. Sie vereint, dass sie jung und wild sind und sich ihre Rock'n'Roll-Träume erfüllen wollen, koste es, was es wolle. Doch ihre Welt ist in Gefahr: Sex, Drogen und Rock'n'Roll sollen auf Betreiben einer Gruppe von Saubermännern und besorgter Eltern gezähmt werden. Um den besten Club der Stadt zu retten, soll Rocklegende Stacee Jaxx sein letztes Konzert im Club spielen.

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.