Einst war Barry Seal ein Pilot der amerikanischen TWA-Fluggesellschaft. Doch als die 1980er Jahre anbrechen, wird aus dem zuvor ehrenwerten Mann ein Drogenschmuggler. Gewinnbringend arbeitet er mit Drogenlords in Nicaragua zusammen und wird damit reich. Dann allerdings fliegen Barrys illegale Geschäfte auf. Um einer Verurteilung zu entgehen, lässt er sich von der Drogenabteilung der CIA anheuern, um das Medellín Cartel auszuspionieren. Seine Schmugglertätigkeit gibt Seal trotzdem nicht auf.

Was tun, wenn der Hafen der Ehe eine Sackgasse geworden ist? Viele Paar-Therapeuten raten dann dazu, ein gemeinsames Hobby zu finden, das das Ehepaar enger zusammenschweißt. Andere empfehlen, unterschiedlichen Interessen nachzugehen, um sich wieder interessanter, weil geheimnisvoller zu machen. Mr. und Mrs. Smith suchen und finden schließlich ihr Heil in der richtigen Mischung, die unter gegebenen Umständen zur Zündung kommt. Dies geschieht, als Mr. und Mrs. Smith ihr Doppelleben als Profikiller aufdecken müssen, in der bitteren Erkenntnis, dass sie aufeinander angesetzt worden sind. Aber wie sagt man so schön: Extreme Situationen haben bindenden Charakter. Und extrem kann man die Situation wahrhaftig beschreiben, als eine wahre Schwadron an Killern anrückt, um das zu vollenden, wozu Mr. und Mrs. Smith nicht imstande waren.