Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Jake Rivers steckt in großen finanziellen Schwierigkeiten. Als in seiner Stadt ein Casino eröffnet, sind das Fluch und Segen zugleich. Die Mafia hat hier die Finger im Spiel und versucht die Kontrolle über die Stadt zu bekommen. Jake aber sieht jetzt seine Chance und trommelt alle seine ebenfalls glücklosen Freunde zusammen, gemeinsam wollen sie die Mafia mit ihren eigenen Waffen schlagen und so den Coup des Jahrhunderts landen. Schließlich haben sie nicht zu verlieren - aber alles zu gewinnen.

Der Film ist die aufregende Geschichte von Joy, die ein Geschäftsimperium aufbaut und als Matriarchin leitet. In dieser intensiven, hochemotionalen und vor allem sehr menschlichen Komödie zeichnen Verrat, Vertrauensmissbrauch, der Verlust von Unschuld und verletzte Liebe Joys Lebensweg zum wahren Familienoberhaupt und zur Chefin ihres Unternehmens, mit dem sie sich in einer gnadenlosen Geschäftswelt erfolgreich behauptet. Während Joys innere Stärke und wilde Vorstellungskraft sie durch schwere Zeiten tragen, werden Verbündete zu Kontrahenten und Gegner zu Verbündeten - sowohl innerhalb als auch außerhalb der Familie.

Der Film ist die aufregende Geschichte von Joy, die ein Geschäftsimperium aufbaut und als Matriarchin leitet. In dieser intensiven, hochemotionalen und vor allem sehr menschlichen Komödie zeichnen Verrat, Vertrauensmissbrauch, der Verlust von Unschuld und verletzte Liebe Joys Lebensweg zum wahren Familienoberhaupt und zur Chefin ihres Unternehmens, mit dem sie sich in einer gnadenlosen Geschäftswelt erfolgreich behauptet. Während Joys innere Stärke und wilde Vorstellungskraft sie durch schwere Zeiten tragen, werden Verbündete zu Kontrahenten und Gegner zu Verbündeten - sowohl innerhalb als auch außerhalb der Familie.