Das Ehepaar Scott (Will Ferrell) und Kate Johansen (Amy Poehler) verliert den College-Fund ihrer Tochter Alex. Gemeinsam mit ihrem Nachbarn Frank (Jason Mantzoukas) eröffnen sie in ihrem Keller ein illegales Casino, um das Geld ihrer Tochter zurückzugewinnen und ihr ein Studium doch noch zu ermöglichen.

Max und Lola Burdette sind kein normales Paar, sie sind zwei Meisterdiebe. Nach einem erfolgreichen letzten Beutezug wollen sie sich auf eine tropische Insel zurückziehen. Doch ihr Erzfeind, der FBI-Agent Stan Lloyd, glaubt nicht wirklich daran, dass die beiden sich zur Ruhe setzen werden, denn im Hafen des paradisischen Eilands liegt ein Luxusdampfer mit wertvoller Ladung...

Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.