Sherlock Holmes und Dr. John Watson untersuchen gemeinsam einen mysteriösen Mord im Buckingham Palace. Es scheint zunächst ein klarer Fall zu sein, denn alle Anzeichen deuten auf Professor James Moriarty hin, den kriminellen Drahtzieher und langjährigen Erzfeind des kriminellen Duos. Als neue Hinweise auftauchen, müssen der größte Detektiv der Welt und sein zuverlässiger Assistent innerhalb von vier Tagen den Mörder fangen, bevor die Königin diesem zum Opfer fällt.

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben. Er ist nicht nur Spezialist für Infektionskrankheiten und Nephrologie, sondern auch ein ausgezeichneter Diagnostiker, der Herausforderungen der medizinischen Art liebt. Gemeinsam mit seinem Team stellt er sich diesen oft unlösbaren Aufgaben, um Menschenleben zu retten. House ist definitiv ein Arzt, dem man als Patient nicht über den Weg laufen möchte, doch die Serie ist dank ihres bitterbösen Humors jeden der bisher gewonnenen Fernsehpreise wert.

In einer beschaulichen Vorortsiedlung in New Jersey wohnen David und Paige Walling neben Terry und Cathy Ostroff. Sie sind nicht nur Nachbarn, sondern zugleich auch beste Freunde und führen ein Leben, das von Harmonie, Unaufgeregtheit und Einvernehmlichkeit geprägt ist. Doch mit der Ruhe ist es abrupt vorbei, als Nina Ostroff nach fünf Jahren Abstinenz zu ihren Eltern zurückkehrt. Sie hat sich gerade frisch von ihrem Verlobten Ethan getrennt. Alle glauben nun daran, dass sie dem erfolgreichen Sohn der Wallings - Toby - verfallen wird. Doch es kommt alles anders als gedacht. Nina verliebt sich in David und dieser erwidert ihre Gefühle. Ihnen gelingt es allerdings nicht, ihre Affäre zu verheimlichen. Als Ninas Eltern Wind von der Sache bekommen, wird die Freundschaft der beiden Nachbarsfamilien auf eine ernsthafte Probe gestellt...

Fred ist arbeitslos und lebt seither eher planlos in den Tag hinein. Bei einer Spazierfahrt fährt er zufällig den Osterhasen an und nimmt sein Opfer mit zu sich nach Hause, um es dort wieder aufzupäppeln. Das ist leichter gesagt als getan, denn der Osterhase erweist sich als der albtraumhafteste Hausgast, den man sich nur vorstellen kann. Eine Reihe von Verwicklungen führt dazu, dass sich das ungleiche Paar nach und nach doch noch zusammenrauft.

Familie Little bekommt Zuwachs. Eigentlich wollten Mama und Papa ihrem Sohnemann im Waisenhaus ja ein Brüderchen besorgen, aber dann haben sie sich doch für Stuart, eine kleine Maus, entschieden, die schon sehr lange im Waisenhaus ist. Doch der kleine Neuling in der Familie wird nur von den beiden Erwachsenen akzeptiert, Sohn und Katze haben ihre Probleme mit der Gleichstellung eines sprechenden Nagetiers.

Der Mäuserich Stuart lebt immer noch glücklich bei der Familie Little. Neben der neun Monate alten Martha hat die Familie noch weiteren Zuwachs bekommen, nämlich die Vogeldame Margalo, die Stuart aus den Klauen eines Falken gerettet hat. Eines Tages aber verschwindet Margalo auf mysteriöse Weise, woraufhin der Nager sich auf die Suche nach ihr macht. Dabei muß er sich abenteuerlichen Herausforderungen stellen und lernt, wie wichtig Familie, Freundschaft und Vertrauen sind.