George Beard (Stimme im Original: Kevin Hart) und sein Schulkumpel Harold (Thomas Middleditch) sind zwei recht fantasiebegabte Viertklässler. Gemeinsam entwerfen sie den fiktiven und gedanklich etwas langsamen Superhelden Captain Underpants. Doch mit der fiktiven Existenz Captain Underpants' geben sich Harold und George bald nicht mehr zufrieden - sie wollen ihren begriffsstutzigen Weltenretter auch in der Realität auferstehen lassen. Da kommt der arrogante Schuldirektor Mr Krupp (Ed Helms) gerade recht. Kurzerhand wird der ungeliebte Lehrer hypnotisiert und zu Captain Underpants transformiert. Gemeinsam stürzen sich die drei in ein aufregendes Abenteuer, in dem sie mit dem verrückten Wissenschaftler Professor Poopypants (Nick Kroll), der Turbo-Toilette 2000 und der Petze Melvin Sneedly (Jordan Peele) konfrontiert werden.

Die Allentown Brothers schalten eine ganze hispanische Drogengang aus. Dabei kann das Kätzchen des Bosses in letzter Minute entkommen und läuft dem demoralisierten Rell zu. Er tauft das Tier Keanu und ihre Freundschaft baut ihn wieder auf. Doch nach wenigen Wochen ist Keanu verschwunden. Rells Cousin Clarence, ein braver Familienvater, hilft ihm bei der Suche nach Keanu. Die Spur führt sie in den Stripclub des gefährlichen Cheddar. Der will Keanu nur zurückgeben, wenn die Cousins eine Drogenlieferung für ihn abwickeln.