Ein alter Fluch sucht Fernfield, die Stadt unserer abenteuerlustigen Buddies, heim und versetzt die Einwohner in Angst und Schrecken. Jetzt liegt es an den tapferen Hunden und ihren neuen Freunden Pip, Zelda, Rodney und Skip, die Stadt zu retten. Doch dazu müssen sie erst einmal den bösen Hexenmeister Warwick und seine Hallowuff-Hunde daran hindern, die Kreaturen der Unterwelt zu befreien.

Horton ist ein sympathischer, phantasievoller Elefant, auf den man sich verlassen kann. Er lebt im Dschungel von Nümpels und hört eines Tages den Hilferuf eines Staubkorns: es sind die Hus. Für Horton ist klar, er muss Hu-Heim und dessen winzig kleine Kreaturen trotz des Spottes und der bösen Streiche anderer Dschungelbewohner beschützen: denn ein Mensch ist ein Mensch wie klein er auch sei. Dabei muss er sich vor allem gegen das überfürsorgliche Känguru und den fiesen Adler Vlad durchsetzen; aber auch die anderen Bewohner des Dschungels sehen durch Hortons angebliche Verrücktheit ihre Gemeinschaft bedroht.