Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

"Air America"? war während des Vietnamkriegs die Bezeichnung für die CIA-eigene Fluglinie, mit der so ziemlich alles transportiert wurde, was in dem unwirtlichen Land gebraucht wurde. Als Billy Covington seine offizielle Fluglizenz verliert, bekommt er dort einen Job und lernt seinen neuen Co-Piloten Gene Ryack kennen. Covington galt immer als unberechenbar und durchgeknallt, doch in seinem neuen Job wirkt er wie ein Waisenknabe.