Der amerikanische Astronaut Captain Charles "Chuck"? Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden - Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden "Rover"? und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im "Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge"? auf Planet 51 zu werden.

Das Pentagon sucht Versuchskaninchen für ein brandneues Projekt: Um das Talent der Soldaten in Friedenszeiten nicht vor die Hunde gehen zu lassen, sollen diese künstlich eingefroren und bei Bedarf geweckt werden. Erst einmal probieren es die Verantwortlichen aber mit dem einfach gestrickten Verlierertypen Joe Bowers und der Prostituierten Rita, die prompt vergessen werden und erst im Jahr 2505 wieder aufwachen. Und in dieser Zukunft sind ausgerechnet diese beiden die intelligentesten Menschen auf der Erde.