Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Noah (Adam Devine) verbringt ein perfektes erstes Date mit Avery (Alexandra Daddario), der Frau seiner Träume. Aber dann kommt eines zum anderen und plötzlich ist er doch nur ihr bester Freund. Die nächsten drei Jahre fragt er sich, wie das passieren konnte. Doch dann bekommt er die Chance, in der Zeit zurückzureisen und landet wieder bei jener, auf den ersten Blick so perfekten Nacht. Doch der erste Versuch, sein Schicksal zu verändern, klappt so gar nicht. Nun ist er plötzlich nicht einmal in der Gegenwart mehr mit ihr befreundet. In bester "Und täglich grüßt das Murmeltier"-Manier bekommt Noah aber eine Chance nach der anderen. Wird es irgendwann schaffen, alles in der Nacht richtig zu machen, um danach nicht nur mit Avery befreundet, sondern ihr Partner zu sein?