Es war einmal in Hollywood im Jahre 1969: Rick Dalton hat schon bessere Tage gesehen. Einst war der Schauspieler ein gefeierter Fernsehstar. Doch diese Zeiten sind längst vorbei. Inzwischen hält er sich mehr schlecht als recht mit Gastauftritten als Bösewicht in anderen TV-Produktionen über Wasser. Denn den Sprung auf die große Kinoleinwand hat er nie geschafft. Dabei ist sein Stunt-Double und Freund Cliff Booth stets an seiner Seite. Am Tiefpunkt seiner Karriere angelangt, bekommt Rick allerdings einen prominenten Nachbarn. Der Regisseur Roman Polanski ist mit seiner Frau, der Schauspielerin Sharon Tate in das Haus nebenan eingezogen. Während Tate das Leben in Amerikas Traumfabrik in vollen Zügen genießt, droht ihr Glück ein jähes Ende zu nehmen. Denn die mörderische Gruppe um Charles Manson plant eine Gräueltat, wie sie die Welt noch nicht gesehen hat...

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Sam Larson ist ein mit allen Wassern gewaschener Auftragskiller, der jeder noch so brenzligen Situation entkommt und zum Schluss, nachdem die letzte Explosion verraucht ist, das Mädchen kriegt. Der Haken: All die Abenteuer existieren nur in den Geschichten, die Larson schreibt, sein Protagonist ist Produkt einer Wunschfantasie. Doch dann wird der sanftmütige Buchhalter und Autor tatsächlich für einen Killer gehalten, als Larsons Verlegerin Kylie Applebaum seinen Roman über den international operierenden Attentäter in einem Online-Buchhandel als wahre Geschichte bewirbt. Larson passt das zunächst gar nicht...

Polizist Ray Pluto wird vom Pech verfolgt. Nicht nur seine Frau und Tochter hat er bei einem Unfall verloren, jetzt muss er untätig wegen bestialischer Rückenschmerzen, zusehen, wie ein bewaffneter Gangster ein Fast Food Restaurant überfällt. Ein kleiner Junge, der sich Plutos Waffe schnappt und den Killer in Schach hält, wird zum Medienhelden, - Pluto zum Loser-Cop. Doch sein Leben bekommt den entscheidenden Push, als er zwei Drehbuchautoren bei dem Versuch eine extreme Gewaltszene zu Papier zu bringen hilft. Und auch bei der einrenkenden Behandlung kommt er seiner Chiropraktikerin Dr. Ann Beamer nicht nur physisch, sondern auch emotional immer näher...