Ein bestialischer Serienmörder sucht die Wüstengegend um das Kleinkaff Ozona heim und weder FBI noch Polizei können für Sicherheit auf den einsamen Straßen garantieren. Wieder ist der Killer auf der Pirsch und lauert auf sein nächstes Opfer. Wer wird es sein? Die attraktive Navajo-Lady, die unterwegs ist, um ihrer Großmutter einen Wunsch zu erfüllen? Oder der Clown und seine Stripper-Freundin, die in Las Vegas ihr Glück versuchen wollen? Oder etwa zwei Schwestern, die leichtfertigerweise einen Anhalter auf den Straßen aufgabeln? Unweigerlich werden sich ihre Wege kreuzen - und der Mörder kann sich aussuchen, wem er das Leben aushaucht...

Der Hinterwäldler Peejoe - kurz für Peter Joseph - erhält einen Crashkurs in Lebenserfahrung und Freiheit. Der Katalysator dafür ist eher ungewöhnlich: Seine exzentrische Tante Lucille (Melanie Griffith), die vor ihrem brutalen Mann nach Hollywood flieht, um dort ihre Träume zu verwirklichen.

Der Film erzählt die Geschichte von den beiden angehenden Rock-Stars Jack Black, genannt JB, und Kyle Gass alias KG und wie aus den beiden Jungs die größten Stars der Welt wurden.Gerade erst haben sie die Gründung ihrer Rock-Band TENACIOUS D gefeiert, als KGs Eltern ihrem nicht mehr ganz so jungen Sprössling mitteilen, ihm künftig keine Unterstützung mehr zu zahlen. Doch was tun, wenn die Miete bereits überfällig, aber weder Kohle noch ein Band-Erfolg in Sicht sind?Den beiden leidenschaftlichen Rock-Fans bleibt nur eine letzte Chance: der Sieg im Wettbewerb "Offenes Mikro" in ihrer Stammkneipe Al's Bar. Um den Wettbewerb zu gewinnen, müssten sie aber erst mal ein Meisterwerk schreiben. Das gestaltet sich schwieriger als erwartet ... Doch da kommt ihnen das Schicksal zu Hilfe: Sie entdecken, dass alle berühmten Rocker auf den Titelfotos ihrer gesammelten Rolling-Stone-Magazine eines gemeinsam haben: Sie scheinen alle das gleiche, mysteriöse Gitarren-Plektron zu benutzen ...