Ein paar Gangster stehlen aus der Asservatenkammer der Polizei konfisziertes, reines Heroin im Wert von 100 Millionen Dollar! Die beiden Drogenfahnder Marcus Burnett und Mike Lowrey haben den Auftrag die Beute wiederbeschaffen. Und das innerhalb von 72 Stunden, ansonsten wird ihre Abteilung geschlossen. Die einzige Zeugin des Überfalls hat Angst, taucht zunächst unter, vertraut sich dann aber doch Mike Lowrey an. Bald stoßen sie auf gigantische Korruption und einen kaltblütigen Hintermann...

Die beiden Cops Martin Riggs und Roger Murtaugh bekommen nach einer missglückten Verfolgungsjagd auf eine Bande Drogengangster den scheinbar leichten Auftrag, einen kleinen Buchmacher namens Leo Getz bis zu dessen Gerichtsaussage zu schützen. Dieser arbeitet jedoch für die Organisation, hinter der Riggs und Murtaugh her sind. Die Spuren führen die beiden Cops direkt in die südafrikanische Botschaft.