Er ist fett, faul und gefräßig - Garfield, der berühmteste Kater der Welt! Angeödet von seinem eintönigen Dasein als Comic-Kater, wagt das neurotische Fellknäuel die Flucht aus seiner Zeitungsseite in die 'wirkliche Welt'. Dort angekommen merkt er jedoch schnell, dass das Leben seiner echten Artgenossen alles andere als bequem und lässig ist. Überall lauern Gefahren... bissige Chihuahuas, streitlustige Bodybuilder-Tölen und auch sonst ist alles ganz schön stressig. Zum Glück ist Garfield ja nicht alleine. Mit Hilfe seiner alten Freunde und ein paar neuen Gefährten stellt er sich den Herausforderungen der realen Welt und erlebt die haarsträubendsten Abenteuer, die eine Katze nur erleben kann. Ein Riesenspaß für die ganze Familie.

In der Monster-AG-Fabrik gehen die Bösewichte eifrig ihrer Arbeit nach: Über Schranktüren schleichen sie sich in Kinderzimmer ein und sammeln die Angstschreie ihrer Bewohner, die den Strom für Monstropolis liefern. Ungekrönter Star unter den einfallsreichen "Schreckeinjagern" ist Sully. Dem passiert eines Tages ein folgenschweres Missgeschick: Das kleine Mädchen Boo, dem er wie gewohnt einen kräftigen Schock versetzen will, verkrallt sich in sein Fell. Als er dann mit dem Kind in die Fabrik zurückkehrt, bricht das totale Chaos aus...