Dabei fängt alles so harmlos an. Die drei Freunde Max, Thor und Lucas versuchen ihre Nachbarsmädchen mittels einer Drohne auszuspionieren, um Erfahrungen zu sammeln. Doch die Mädchen ertappen sie dabei und kassieren den Flugroboter ein. Nun setzen die Jungs alles daran, die teure Drohne zurückzuholen, koste es, was es wolle. Die drei schwänzen also die Schule und lassen auf ihrer verzweifelten Mission keinen noch so gedankenlosen Fehltritt aus. Sie geraten in ein studentisches Paintball-Match, lassen aus Versehen ein paar Drogen mitgehen, und es dauert nicht lange, bis ihnen sowohl die Cops als auch eine Horde furchteinflößender Teenage-Girls auf den Fersen sind.

Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...