Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Der junge Calvin Fuller wird vom Zauberer Merlin in der Zeit zurück an König Arthurs Tafelrunde geschickt. Sein Auftrag: Camelot vor dem schurkischen Lord Belascoe zu retten. Knightskater - Ritter auf Rollerblades zeigt eine noch junge Kate Winslet, kurz vor ihrem Durchbruch und den späteren James Bond Daniel Craig ... noch etwas weiter entfernt von seinem Durchbruch.

Kate und Alex verheiratete Antiquitätenhändler, möchten ihre Eigentumswohnung um die von ihnen erworbene Nachbarswohnung vergrößern, sobald deren Bewohnerin Andra, eine unleidliche, ältere Witwe gestorben ist. Nachdem sich die von Gewissensbissen geplagte Kate mit Andras Enkeltöchtern angefreundet hat, nimmt das Schicksal seinen unberechenbaren Lauf in dieser irrwitzigen Komödie, die das Leben und den Tod beleuchtet... sowie alles, was sich dazwischen abspielt!

Jim, Kevin, Oz und Finch haben ein Problem: Die vier Jungs sind noch Jungfrauen, obwohl doch der Abschluss der High School so kurz bevor steht. Aus Verzweiflung setzen sie sich ein Ultimatum: Bis zum Abschlussball der Schule wollen sie alle Sex gehabt haben. Die Umsetzung des Vorhabens gestaltet sich allerdings schwieriger, als erwartet - besonders für Jim, dessen Sexversuch mit der heißen Austauschschülerin Nadia ungewollt im Internet übertragen wird...

Jim will seine große (und erste) Liebe Michelle zu seiner Frau machen. Ein großer und, wie manche seiner Freunde finden, voreiliger Schritt, denn schließlich haben sich die meisten von ihnen noch lange nicht vom wilden Partyleben verabschiedet. Aber wenn schon, dann soll es wenigstens zum unvergesslichen Erlebnis werden. Stifler bringt Jim das Tanzen bei und darf dafür den Junggesellenabend organisieren ... ausgerechnet. Jims Dad spart nicht mit guten Ratschlägen und schießt dabei wie immer übers Ziel hinaus. Und damit nicht genug, wird Michelles umwerfende kleine Schwester Cadence ausgerechnet von Finch und Stifler gleichzeitig belagert, wobei sie diesmal die Rollen tauschen. Stifler gibt den lieben Jungen und Finch den bösen Buben. Ein heilloses Durcheinander bei den Hochzeits-Vorbereitungen ist damit wohl garantiert, und natürlich finden sich wie erwartet gleich reihenweise Fettnäpfchen auf Jims Weg zum Altar.

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.

Das Leben der Studenten am renommierten Camden College besteht aus nicht viel mehr, als wilde Partys zu feiern, jede Menge Drogen zu konsumieren und sich die Nächte in fremden Betten um die Ohren zu schlagen. Mittendrin befinden sich der oberflächliche Drogendealer Sean Batemen, die jungfräuliche Lauren und der zynische Paul, zwischen denen sich ein kompliziertes Gefühlschaos entwickelt, das für allerlei Turbulenzen sorgt.