Einst war Barry Seal ein Pilot der amerikanischen TWA-Fluggesellschaft. Doch als die 1980er Jahre anbrechen, wird aus dem zuvor ehrenwerten Mann ein Drogenschmuggler. Gewinnbringend arbeitet er mit Drogenlords in Nicaragua zusammen und wird damit reich. Dann allerdings fliegen Barrys illegale Geschäfte auf. Um einer Verurteilung zu entgehen, lässt er sich von der Drogenabteilung der CIA anheuern, um das Medellín Cartel auszuspionieren. Seine Schmugglertätigkeit gibt Seal trotzdem nicht auf.

June Havens ahnt noch nichts von dem was ihr bevorsteht, als sie am Flughafen auf Roy Miller trifft. Dieser entpuppt sich als charmanter wie tödlicher Geheimagent, der mehrere Killer sowie die Piloten an Bord des Flugzeugs erschießt und die Maschine dann kurzerhand notlandet. Nach dieser unglaublichen Erfahrung erwacht June am nächsten Morgen in ihrem Bett. Doch kurze Zeit später tauchen weitere Agenten auf, die sie schnappen und für ein Verhör mitnehmen. In einer wilden Schießerei mitten auf der Autobahn trifft sie wieder auf Roy, der sie daraufhin entführt und sie nicht mehr aus den Augen lässt. Wer ist Roy Miller wirklich und warum sind skrupellose Waffenhändler, das FBI und sogar die CIA hinter ihm her? Niemand in Knight and Day scheint das zu sein, was er vorgibt...