Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Abby, die erfolgreiche Produzentin einer morgendlichen Unterhaltungssendung, stellt hohe Erwartungen an die Männerwelt. Mike, der chauvinistische TV-Star, mit dem sie zusammenarbeitet, ist dagegen überzeugt, dass Männer nur das "Eine"? wollen. Fest entschlossen, sich dennoch ihren Traummann zu angeln, lässt sich Abby bei einer vielversprechenden neuen Liebschaft einige Tipps von Mike geben - mit überraschenden Ergebnissen für alle Beteiligten.