Fünf lange Jahre ist es her, dass die vier eigentlich besten Freundinnen Ryan (Regina Hall), Sasha (Queen Latifah), Lisa (Jada Pinkett Smith) und Dina (Tiffany Haddish) zum letzten Mal zusammen feiern waren, zu viel hatten sie in der Zwischenzeit mit Beruf, Familiengründung und diversen Beziehungen zu tun. Doch nun steht das große Wiedersehen an, denn die selbsternannte "Flossy Posse" reist gemeinsam zum legendären Essence Festival in New Orleans. Und eines steht für die vier ehemaligen Partyköniginnen fest: Sie wollen die wilden College-Tage wiederaufleben lassen! Doch während sie ein spektakuläres Dance-Off veranstalten, mit heißen Typen flirten und vielleicht ein klein wenig zu tief ins Glas schauen, merken die vier vor allem eines: Am meisten Verlass ist noch immer auf die besten Freundinnen...

John Hollar (John Krasinski) lebt mit seiner schwangeren Freundin Rebecca (Anna Kendrick) in New York, er schlägt sich als mäßig erfolgreicher Künstler durch. Doch als er eines Tages von der schweren Erkrankung seiner Mutter Sally (Margo Martindale) erfährt, ist es für ihn an der Zeit, seiner alten Heimat fernab der großen Stadt und damit seiner höchst dysfunktionalen Familie einen Besuch abzustatten. Während Rebecca kurz vor der Geburt steht, muss sich John u. a. mit seinem Bruder Ron (Sharlto Copley) auseinandersetzen und auch seine Ex-Freundin Gwen (Mary Elizabeth Winstead) macht ihm seinen Aufenthalt nicht besonders leicht. John bekommt also den ganz normalen Wahnsinn einer typischen Kleinstadt in den USA ab - und der Rückkehrer hat alle Hände voll zu tun, da nicht die Nerven zu verlieren...