Der desillusionierte 33-jährige Sam entdeckt im Pool seines East-Side-Appartments in Los Angeles eine mysteriöse Frau namens Sarah . Sie haben sich kaum richtig kennengelernt, als Sarah plötzlich verschwunden ist und Sam sich auf eine surreale Suche quer durch Los Angeles begibt, um das Geheimnis ihres Verschwindens zu entschlüsseln. Seine Suche führt ihn in die düstersten Mysterien, Skandale und Verschwörungen in der Stadt der Engel.

Hannah möchte als Autorin erfolgreich sein, jedoch steckt sie in der Vorhölle, bekannt als "ewige Praktikantin", in einem Verlag in SoHo. Ihre Mitbewohnerin Marnie arbeitet als Assistentin in einer Galerie. Zwar läuft es beruflich ganz gut für sie, doch privat steckt sie in einer langweiligen Beziehung fest. Jessa ist eine abgedrehte Weltenbummlerin mit künstlerischen Ambitionen, die als Babysitterin arbeitet. Ihre junge Cousine Shoshanna studiert noch und ist auf der Suche nach der wahren Liebe. Auf ihrem steinigen Weg zum Glücklichsein wartet aber hin und wieder auch ein seltener Triumph auf die Freundinnen.

Die Kinder eines liebenden, seit zwanzig Jahren verheirateten Elternpaares, finden heraus, dass sie per künstlicher Befruchtung gezeugt wurden und wollen ihren biologischen Vater kennenlernen. Vor ca. zwanzig Jahren ließen beide sich jeweils künstlich befruchten. Das Resultat sind ihre Tochter Joni und Sohn Laser. Als die beiden ihren sehr lockeren und entspannten Erzeuger Paul aufspüren, führt dies zu allerlei Verwicklungen im harmonischen Familienleben.