Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...

Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...