Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Kim fühlt sich in ihrer bürgerlichen amerikanischen Existenz gefangen. Der Beruf der Journalistin ist langweiliger, als er klingt, und ihr Freund ödet sie sowieso an. Was kann sie also tun, um wieder etwas Aufregung in ihr Leben zu bringen? Sie lässt sich zur Kriegsberichterstatterin ernennen und reist nach Afghanistan.

Der ehemalige Schriftsteller Ben muss den Tod seines Kindes verarbeiten, macht eine nervenaufreibende Scheidung durch und beschließt aus Geldsorgen, sich per Crashkurs zu einer Pflegekraft ausbilden zu lassen. Kurz darauf wird ihm mit dem erst 18 Jahre alten Trevor der erste Patient zugeteilt. Trevor leidet an Muskeldystrophie, sitzt deshalb im Rollstuhl und verbringt seinen Alltag mit starrer Routine - macht seine Immobilität aber mit einem großen Mundwerk wett. Schnell werden der junge Mann und sein neuer Betreuer ein ungleiches Team - und nachdem Trevors Mutter Elsa widerwillig zustimmte, brechen Trevor und Ben zu einem abenteuerlichen Trip auf: zu den langweiligsten Attraktionen der USA, darunter das größte (ausgestopfte) Rind der Welt. Unterwegs gabeln sie die vorlaute Ausreißerin Dot und die werdende Mutter Peaches auf.

Vincent ist ein Cop mit einem gefährlichen Doppelleben. Als Vincent eine große Menge Kokain von einigen Drogendealern stiehlt, rächen sich diese, indem sie seinen Sohn kidnappen und mit seiner Ermordung drohen - sollte der Stoff nicht binnen kürzester Zeit wieder auftauchen. Auf dem Weg zur Übergabe in einem großen Nachtclub, gerät Vincent jedoch in einen Strudel aus Täuschung, Verrat und Betrug. Er muss sich seinen Weg durch überfüllte Tanzflächen und dunkle Korridore im labyrinthartigen Nachtclub kämpfen, um sein Kind zu retten.

Die drei Freunde Gary (Lawrence Monoson), Rick (Steve Antin) und David (Joe Rubbo) verbringen ihre Freizeit meistens gemeinsam, immer auf der Suche nach hübschen Mädchen. Der schüchterne Gary hat Probleme mit Frauen und ist noch Jungfrau, Rick dagegen kommt überall an und becirct die Mädchen reihenweise. Der dicke David ist ebenfalls scheu, doch nicht so schüchtern wie Gary - gemeinsam gehen die drei auf Partys und in Cafes, bis sich Gary in ein Mädchen verliebt. Die hat nur Augen für Rick, doch als dieser sie schwanger sitzen lässt und sich seiner Verantwortung entzieht, kommt Garys Gelegenheit sich um die hübsche Karen (Diane Franklin) zu kümmern...