Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Die Frage lautet: Was werden die Menschen tun, wie werden sie sich fühlen, wenn der Weltuntergang unmittelbar bevorsteht? Dodge klammert sich zunächst an seinen üblichen Alltag. Als er einen mit Verspätung fehlgeleiteten Brief von seiner alten Highschool-Flamme Olivia, der Liebe seines Lebens, erhält, steht für ihn fest, dass er sich sofort auf den Weg zu ihr machen muss. Den Brief hatte ihm seine Nachbarin Penny, die ihr Leben in vollen Zügen genießt und nichts allzu ernst nimmt, überreicht, aber jetzt beschließt, die letzten Tage vor dem Weltuntergang im Kreise ihrer Familie zu verbringen. Die beiden ungleichen Reisegefährten machen sich auf den Weg. Es beginnt ein Roadtrip voller bizarrer, tragischer und komischer Begegnungen, bei dem die beiden feststellen, dass sie viel gemein haben, und dass es manchmal nicht mehr braucht als einen guten Freund - und vielleicht ein kleines bisschen mehr... insbesondere, wenn die Welt untergeht.

Der ehemalige Schriftsteller Ben muss den Tod seines Kindes verarbeiten, macht eine nervenaufreibende Scheidung durch und beschließt aus Geldsorgen, sich per Crashkurs zu einer Pflegekraft ausbilden zu lassen. Kurz darauf wird ihm mit dem erst 18 Jahre alten Trevor der erste Patient zugeteilt. Trevor leidet an Muskeldystrophie, sitzt deshalb im Rollstuhl und verbringt seinen Alltag mit starrer Routine - macht seine Immobilität aber mit einem großen Mundwerk wett. Schnell werden der junge Mann und sein neuer Betreuer ein ungleiches Team - und nachdem Trevors Mutter Elsa widerwillig zustimmte, brechen Trevor und Ben zu einem abenteuerlichen Trip auf: zu den langweiligsten Attraktionen der USA, darunter das größte (ausgestopfte) Rind der Welt. Unterwegs gabeln sie die vorlaute Ausreißerin Dot und die werdende Mutter Peaches auf.

Der erfahrene Schwindler Nicky verliebt sich in die attraktive Nachwuchs-Gaunerin Jess, eine Newcomerin auf dem Gebiet des Trickbetrugs. Sie kommen sich näher, doch genau das wird ihnen zum Verhängnis, denn das Tagesgeschäft als Gauner und Schwindler, bei dem alle lügen und für das liebe Geld betrügen, wo sie nur können, ist gefährlich. Ihre Beziehung ist zu intensiv und sie trennen sich abrupt. Drei Jahre später hat sich Jess zur gestandenen Gangster-Braut hochgearbeitet. Nicky trifft sie durch Zufall bei einem Autorennen im argentinischen Buenos Aires, wo er sich an einem äußerst gefährlichen Coup versuchen will. Die schöne und mittlerweile auch viel selbstbewusstere Nicky bringt ihn jedoch völlig aus dem Konzept. Noch ahnt der erfahrene Haudegen allerdings nicht, wie abgebrüht Jess inzwischen wirklich ist...

Fünf Jahre ist es her, dass Marion und Jack ein Wochenende bei ihrer Familie in Paris verbrachten. Inzwischen lebt die Fotografin mit ihrem Sohn, dem neuen Lebensgefährten Mingus und dessen Tochter in New York. Auch wenn ihr Leben etwas vorhersehbar geworden ist, so glaubt Mariuon dennoch in Mingus einen witzigen, nachsichtigen und verständnisvollen Partner gefunden zu haben. Doch die Idylle wird prompt einem Härtetest unterzogen, als Marions kauziger Vater, ihre neurotische Schwester Rose und deren unhöflicher Ex-Freund Manu im Big Apple auftauchen und sich für ein Wochenende bei ihr einnisten. Der Kulturschock ist vorprogrammiert und die liebe Verwandtschaft zeiugt mal wieder, dass es nicht viel mehr als zwei Tage braucht, um ein Leben gehörig durcheinander zu bringen.