Alexa hat Krebs. Gleichzeitig beginnt ihr erstes Jahr auf der Highschool. Doch gemeinsam mit ihrer besten Freundin Katie ist sie für jede Herausforderung gewappnet.

Hannah möchte als Autorin erfolgreich sein, jedoch steckt sie in der Vorhölle, bekannt als "ewige Praktikantin", in einem Verlag in SoHo. Ihre Mitbewohnerin Marnie arbeitet als Assistentin in einer Galerie. Zwar läuft es beruflich ganz gut für sie, doch privat steckt sie in einer langweiligen Beziehung fest. Jessa ist eine abgedrehte Weltenbummlerin mit künstlerischen Ambitionen, die als Babysitterin arbeitet. Ihre junge Cousine Shoshanna studiert noch und ist auf der Suche nach der wahren Liebe. Auf ihrem steinigen Weg zum Glücklichsein wartet aber hin und wieder auch ein seltener Triumph auf die Freundinnen.

Leonard und Sheldon sind brillante Physiker, die meist zusammen mit ihren Kumpels Howard und Rajesh in ihrem gemeinsamen Apartment abhängen und - natürlich nach einem festgelegten Plan - ihre Videogames pflegen. Einzig und allein Penny, die neue Nachbarin, schafft es hin und wieder, für Abwechslung zu sorgen. Sie hat zwar keine Ahnung von Physik, doch kennt sie die Welt da draußen - etwas, was den Physikern vollkommen fremd zu sein scheint...