Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Der ehemalige Schriftsteller Ben muss den Tod seines Kindes verarbeiten, macht eine nervenaufreibende Scheidung durch und beschließt aus Geldsorgen, sich per Crashkurs zu einer Pflegekraft ausbilden zu lassen. Kurz darauf wird ihm mit dem erst 18 Jahre alten Trevor der erste Patient zugeteilt. Trevor leidet an Muskeldystrophie, sitzt deshalb im Rollstuhl und verbringt seinen Alltag mit starrer Routine - macht seine Immobilität aber mit einem großen Mundwerk wett. Schnell werden der junge Mann und sein neuer Betreuer ein ungleiches Team - und nachdem Trevors Mutter Elsa widerwillig zustimmte, brechen Trevor und Ben zu einem abenteuerlichen Trip auf: zu den langweiligsten Attraktionen der USA, darunter das größte (ausgestopfte) Rind der Welt. Unterwegs gabeln sie die vorlaute Ausreißerin Dot und die werdende Mutter Peaches auf.

Fünf Jahre ist es her, dass Marion und Jack ein Wochenende bei ihrer Familie in Paris verbrachten. Inzwischen lebt die Fotografin mit ihrem Sohn, dem neuen Lebensgefährten Mingus und dessen Tochter in New York. Auch wenn ihr Leben etwas vorhersehbar geworden ist, so glaubt Mariuon dennoch in Mingus einen witzigen, nachsichtigen und verständnisvollen Partner gefunden zu haben. Doch die Idylle wird prompt einem Härtetest unterzogen, als Marions kauziger Vater, ihre neurotische Schwester Rose und deren unhöflicher Ex-Freund Manu im Big Apple auftauchen und sich für ein Wochenende bei ihr einnisten. Der Kulturschock ist vorprogrammiert und die liebe Verwandtschaft zeiugt mal wieder, dass es nicht viel mehr als zwei Tage braucht, um ein Leben gehörig durcheinander zu bringen.

Die drei Freunde Gary (Lawrence Monoson), Rick (Steve Antin) und David (Joe Rubbo) verbringen ihre Freizeit meistens gemeinsam, immer auf der Suche nach hübschen Mädchen. Der schüchterne Gary hat Probleme mit Frauen und ist noch Jungfrau, Rick dagegen kommt überall an und becirct die Mädchen reihenweise. Der dicke David ist ebenfalls scheu, doch nicht so schüchtern wie Gary - gemeinsam gehen die drei auf Partys und in Cafes, bis sich Gary in ein Mädchen verliebt. Die hat nur Augen für Rick, doch als dieser sie schwanger sitzen lässt und sich seiner Verantwortung entzieht, kommt Garys Gelegenheit sich um die hübsche Karen (Diane Franklin) zu kümmern...