Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

Obwohl die Stimmung zwischen April und ihren Eltern nicht sonderlich gut ist, hat sie ihren Vater, ihre Mutter und den Rest der Familie zum Thanksgiving-Fest eingeladen. Ein stressiger Tag steht ihr und ihrem Freund Bobby bevor, aber damit noch nicht genug: ausgerechnet jetzt gibt auch noch der Herd den Geist auf. Wenn das mal gut geht!

Nach ihrem Erfolg als "Miss Undercover" auf Geheiß ihres Bosses zum Aushängeschild der Bundesbehörde avanciert, soll Gracie Hart als PR-Agentin deren ramponiertes Image wieder aufmöbeln. Als in Las Vegas deren beiden besten Freunde, "Miss America" und Conferencier Stan, entführt werden, reist sie in die Wüstenmetropole, um die Medien bei der Stange zu halten - und selbst ein klein wenig zu ermitteln. Was sich als äußerst schwierig erweist. Sind ihr doch der örtliche Bureau-Chef und die neue Partnerin Sam Fuller wenig gewogen.

Als seine Mutter stirbt, kehrt der in New York lebende Schauspieler Andrew Largeman zurück an den Ort seiner Jugend. Zu seinem Vater Gideon hat er ein schwieriges Verhältnis. Da ist er froh, dass er einige alte Schulfreunde wiedertrifft. Kenny ist wider Erwarten Polizist geworden. Mark schlägt sich mit verschiedenen kleinen Jobs durch. Und Jessy hat durch den millionenschweren Verkauf einer Erfindung finanzielle Unabhängigkeit erreicht. Als sich Andrew wegen seiner psychischen Probleme zum örtlichen Arzt begibt, trifft er dort Sam. Er freundet sich mit ihr an. Dabei lässt er sich nicht nur durch seine Freunde und die Umgebung von der Vergangenheit einholen, sondern wagt sich gemeinsam mit Sam auch langsam in Richtung Zukunft.