Operation: 12 Strong handelt von einer kleinen militärischen Sondereinheit um Captain Mitch Nelson (Chris Hemsworth), die kurz nach den Anschlägen vom 11. September auf geheimer Mission in Afghanistan unterwegs ist. Auf Pferden reiten die zwölf Special-Forces-Soldaten in den Krieg gegen die zahlenmäßig überlegenen Taliban, schaffen es aber dennoch, dank militärischer Erfahrung, der Zusammenarbeit mit einem afghanischen Kriegsherrn und strategischem Geschick den Feind zurückzudrängen. Ihr Einsatz läuft solange wie geplant, bis sie in einen Hinterhalt geraten und plötzlich in einer Festung festsitzen. Für die in der Heimat zurückgelassenen Ehefrauen wächst die Sorge um eine Rückkehr ihrer in dem fernen Land ums Überleben kämpfenden Männer derweil ins Unermessliche.

Sam Cahill und sein jüngerer Bruder Tommy könnten unterschiedlicher kaum sein. Der Marine-Captain Sam genießt die ungeteilte Liebe seines Veteranen-Dads Hank und verlebt einen beschaulichen Provinz-Alltag mit Gattin Grace und seinen zwei Kindern. Bankräuber Tommy dagegen kommt frisch aus dem Gefängnis und hat nie einen sicheren Platz im Leben finden können. Dann wird Sam nach Afghanistan eingezogen, gerät in ein Gefecht und wird für tot erklärt. Nach einer symbolischen Beerdigung hat Grace alle Mühe, ihren Alltag zu bewältigen. Jetzt endlich wächst Tommy über sich hinaus und erweist sich als stabilisierendes Element der gelähmten Familie. Gerade, als er und die Witwe seines Bruders sich näherkommen, taucht Sam wieder auf - als tickende Zeitbombe...

Im Jahr 2005 ist das Elite-SEAL-Team 10 der US-Armee in Afghanistan stationiert. Die Stimmung schwankt zwischen Anspannung und übertriebener Ausgelassenheit. Als der Nachrichtendienst den Aufenthaltsort des Taliban-Anführers Ahmed Shahd herausfindet, werden vier Mitglieder des Teams ausgewählt und am 28. Juni losgeschickt, den Terroristenführer zu neutralisieren. In der Planung klingt die Mission leicht und ungefährlich. Doch als die SEALs Marcus Luttrell, Mike Murphy, Matt Axelson und Danny Dietz am Einsatzort ankommen und sich verschanzen, um ihr Ziel ins Visier zu nehmen, werden sie von ein paar Ziegenhirten entdeckt. Sie nehmen die Zivilisten gefangen und nach einer kontoversen Beratung beschließt Luttrell in seiner Eigenschaft als Ranghöchster, die Afghanen laufen zu lassen. Die Soldaten können sicher sein, dass die Freigelassenen sie verraten werden, daher wollen sie schnell den Rückzug antreten - doch die Taliban schneiden ihnen den Weg ab...