Operation: 12 Strong handelt von einer kleinen militärischen Sondereinheit um Captain Mitch Nelson (Chris Hemsworth), die kurz nach den Anschlägen vom 11. September auf geheimer Mission in Afghanistan unterwegs ist. Auf Pferden reiten die zwölf Special-Forces-Soldaten in den Krieg gegen die zahlenmäßig überlegenen Taliban, schaffen es aber dennoch, dank militärischer Erfahrung, der Zusammenarbeit mit einem afghanischen Kriegsherrn und strategischem Geschick den Feind zurückzudrängen. Ihr Einsatz läuft solange wie geplant, bis sie in einen Hinterhalt geraten und plötzlich in einer Festung festsitzen. Für die in der Heimat zurückgelassenen Ehefrauen wächst die Sorge um eine Rückkehr ihrer in dem fernen Land ums Überleben kämpfenden Männer derweil ins Unermessliche.

Die wahre Geschichte über den amerikanischen Army-Sanitäter Desmond T. Doss, der sich im Zweiten Weltkrieg als erster Soldat dem Dienst verweigerte und keine Waffen tragen wollte. Er wurde vor ein Gericht gestellt und musste zurück an die Front. Doch zurück bei den anderen Soldaten, wurde Doss erst einmal zum Opfer der Repressalien der anderen Soldaten. Während eines Angriffes auf seine Einheit wuchs er dann über sich hinaus und rettete im Kampf um Okinawa unter permanenten Beschuss des Gegners mehr als 75 seiner Kameraden vor dem Tod. Trotz seiner vorherigen Wehrdienstverweigerung bekam er die "Medal Of Honour" vom damaligen Präsidenten Harry S. Truman verliehen und zog als Held in die Geschichte der Amerikaner ein.