Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe Mrs. Hubbard (Michelle Pfeiffer) und der Doktor Arbuthnot (Leslie Odom Jr.) sind alle verdächtig. Doch bald wird Poirot klar, dass er den Fall nicht lösen wird, wenn er mehr über die möglichen Täter erfährt. Er muss mehr über das Opfer herausfinden - und sich beeilen, damit der Killer nicht nochmal zuschlägt ...

Am Tag vor seiner Hochzeit wacht Ex-Knacki Jos mit einem gewaltigen Kater auf. Neben ihm liegt eine ihm unbekannte Leiche samt Kugel im Kopf. Doch Jos kann sich an nichts mehr erinnern. Also am besten erst mal die Leiche entsorgen. Allerdings taucht plötzlich Gangsterboss Vlad auf und fordert die 20 Kilo Koks von ihm zurück. Den Stoff muss er innerhalb von 24 Stunden auftreiben, oder seine Braut wird gekillt.