Gleich nachdem Jake Blues aus dem Gefängnis entlassen wird, besuchen er und sein Bruder Elwood das Waisenhaus, in dem sie großgezogen wurden. Dort müssen sie erfahren, dass das Waisenhaus an das Kultusministerium verkauft werden soll. Es gibt nur eine Chance auf Rettung: Innerhalb von elf Tagen muss die Grundsteuer bezahlt werden. Die Brüder beschließen das Geld aufzutreiben, indem sie ihre alte Blues-Band wieder zusammenstellen und ein großes Konzert geben.

Gleich nachdem Jake Blues aus dem Gefängnis entlassen wird, besuchen er und sein Bruder Elwood das Waisenhaus, in dem sie großgezogen wurden. Dort müssen sie erfahren, dass das Waisenhaus an das Kultusministerium verkauft werden soll. Es gibt nur eine Chance auf Rettung: Innerhalb von elf Tagen muss die Grundsteuer bezahlt werden. Die Brüder beschließen das Geld aufzutreiben, indem sie ihre alte Blues-Band wieder zusammenstellen und ein großes Konzert geben.

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.

Johnny Truelove residiert in einem schmucken Bungalow und feiert durchgehend wilde Partys. Zusammen mit seiner Gang verdient Johnny sein Geld mit Verkauf von Drogen und springt dabei mit zahlungsunwilligen Kunden nicht gerade zimperlich um. Der heißblütige Drogensüchtige Jack Mazursky schuldet Johnny noch einige hundert Dollar - zwischen den beiden Platzhirschen entwickelt sich ein Machtkampf. Jack verwüstet Johnnys Haus, was sich dieser nicht gefallen lässt und kurzerhand Jacks kleinen Halbbruder Zack kidnappt, um Druck auszuüben...