Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe Mrs. Hubbard (Michelle Pfeiffer) und der Doktor Arbuthnot (Leslie Odom Jr.) sind alle verdächtig. Doch bald wird Poirot klar, dass er den Fall nicht lösen wird, wenn er mehr über die möglichen Täter erfährt. Er muss mehr über das Opfer herausfinden - und sich beeilen, damit der Killer nicht nochmal zuschlägt ...

Mike Fallon ist ein erstklassiger Auftragskiller, der sich darauf versteht, seine Morde als Unfälle zu tarnen. Deswegen nennt man ihn in der Branche "Accident Man". Als seine Ex-Freundin und große Liebe Beth stirbt, vermutet er, dass es sich ebenfalls um einen Mord handelt. Denn es gibt auch andere Auftragskiller wie ihn, die es bestens verstehen, ihre Taten zu verschleiern. Entschlossen herauszufinden, wer dahinter steckt, und die Täter zur Strecke zu bringen, verbündet er sich mit Beths Freundin Charlie. Auf seinem blutigen Rachefeldzug nimmt er seine Kollegen Mick und Mac aufs Korn...