1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.

Einst war Barry Seal ein Pilot der amerikanischen TWA-Fluggesellschaft. Doch als die 1980er Jahre anbrechen, wird aus dem zuvor ehrenwerten Mann ein Drogenschmuggler. Gewinnbringend arbeitet er mit Drogenlords in Nicaragua zusammen und wird damit reich. Dann allerdings fliegen Barrys illegale Geschäfte auf. Um einer Verurteilung zu entgehen, lässt er sich von der Drogenabteilung der CIA anheuern, um das Medellín Cartel auszuspionieren. Seine Schmugglertätigkeit gibt Seal trotzdem nicht auf.