Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe Mrs. Hubbard (Michelle Pfeiffer) und der Doktor Arbuthnot (Leslie Odom Jr.) sind alle verdächtig. Doch bald wird Poirot klar, dass er den Fall nicht lösen wird, wenn er mehr über die möglichen Täter erfährt. Er muss mehr über das Opfer herausfinden - und sich beeilen, damit der Killer nicht nochmal zuschlägt ...

Chris Wilton ist jung, gut aussehend und ehrgeizig. Mit der ganz großen Tenniskarriere hat es nicht geklappt, und so verdient er sich jetzt seine Brötchen als Tennislehrer in einem feinen Londoner Club. Als er hier die Bekanntschaft des reichen Snobs Tom und dessen schüchternen Schwester Chloe macht, sieht er seine ganz große Chance gekommen, seinem Leben doch noch die entscheidende Wendung nach oben zu geben.