1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.

Gene Watson kommt zuhause in L.A. an, nachdem er mit seiner kleinen Tochter an der Beerdigung seiner Ex-Frau teilgenommen hat. Am Flughafen wird seine Tochter entführt, und Watson bekommt eine Waffe und ein Foto zugespielt, mit dem Auftrag, den Mann auf dem Bild innerhalb einer Stunde und 15 Minuten zu töten, sonst wird er sein Kind nie wieder sehen...

Los Angeles im Jahre 1928: An einem Samstagmorgen in einem Arbeiterviertel verabschiedet sich Christine von ihrem Sohn Walter. Als sie wiederkommt ist ihr Sohn verschwunden. Eine großangelegte Suche folgt, doch sie bleibt ergebnislos. Monate später taucht ein Junge auf, welcher behauptet Christines Sohn Walter zu sein. Christine nimmt ihn bei sich auf, obwohl sie spürt, dass dieser Junge nicht ihr Sohn ist. Als sie bei den Behörden nachfragt, um die Suche nach ihrem Sohn fortzusetzen, stößt sie auf taube Ohren. Sie erfährt, dass Frauen im Amerika der 20er Jahre nicht viel zu sagen haben. Christine findet einen Verbündeten, Reverend Briegleb, welcher ihr hilft für ihr Anliegen zu kämpfen, um die Suche nach ihrem Sohn fortzusetzen...