Zehn Jahre sind vergangen, seitdem die FBI-Agentin Clarice Starling ihre erste nervenaufreibende Begegnung mit dem kannibalistischen Schwerverbrecher und diabolischen Genie Dr. Hannibal Lecter hatte. Nach seiner spektakulären Flucht aus dem Gefängnis bewegt sich Lecter frei in Florenz umher, und die ahnungslose Welt ist ihm schutzlos ausgeliefert. Doch die Zeit heilt keine Wunden - der einst von Lecter verstümmelte Multimillionär Verger entwickelte sich, getrieben von unvorstellbar grausamen Racheplänen, zu dessen ebenbürtigen Rivalen. Als Patient von Lecter musste er sich selbst vor Jahren das Gesicht mit einer Scherbe häuten und sinnt auf bittere Rache für die Qualen und Entstellungen. Um Lecter endlich den Schweinen zum Fraß vorzuwerfen, braucht Verger einen unwiderstehlichen Köder: Clarice Starling.

Vor 5 Jahren tötete ein irrer Killer die Frau von James Cray (James Caviezel). Der auf Rache sinnende Witwer setzt alles daran den Mörder zur Strecke zu bringen und rettet in letzter Sekunde Molly (Rhona Mitra) das Leben. Zusammen versuchen sie auf den amerikanischen Highways den Psychopathen zur Strecke zu bringen. Doch der hat noch einige Überraschungen zu bieten...

Bei der Festnahme des gefährlichen Psychopathen und Massenmörders Hannibal Lecter entgeht FBI-Agent Will Graham nur knapp dem Tod. Grund genug für ihn, den Dienst zu quittieren. Doch schon nach kurzer Zeit ist das FBI erneut auf seine Hilfe angewiesen. Ein Serienmörder, der in Vollmondnächten schlafende Familien heimsucht, hinterlässt eine grauenhafte Spur des Schreckens. Graham nimmt den Auftrag an und versucht sich in die Psyche des Killers, der nur die "Zahnfee" genannt wird, hineinzuversetzen. Dabei ist er auf die Hilfe eines ähnlich genialen und gestörten Geistes in Form von Dr. Hannibal Lecter angewiesen. Doch dieser verfolgt seine eigenen Pläne.

Im südlichen US-Bundesstaat Mississippi werden 1964 drei junge Männer, ein schwarzer und zwei weiße Bürgerrechtler von einem Wagen mit Blaulicht in einer abgelegenen Straße angehalten. Nachdem sich die drei wüste, rassistische Beschimpfungen anhören müssen, werden sie erschossen. Zur Aufklärung des Falls werden der idealistische Nordstaatler Alan Ward und der erfahrene ehemalige Südstaaten-Sheriff Rupert Anderson als FBI-Ermittler nach Jessup County geschickt. Dort haben die FBI-Agenten keine leichte Aufgabe vor sich, sind die offen rassistischen Einwohner doch wenig hilfreich bei der Aufklärung des Verbrechens. Als den Agenten klar wird, dass die drei ermodert wurden, fordert Ward einen großen Trupp FBI-Agenten und sogar das Militär an, um zu helfen. Unterdessen kommt Anderson der Frau des Hilfssheriff, Mrs. Pell näher.

Clarice Starling, Auszubildende beim FBI, bekommt von einem ihrer Lehrer den Auftrag, sich im Gefängnis mit Dr. Hannibal Lecter, einem Massenmörder und Psychiater, zu befassen. Durch ihre Unbefangenheit hoffen sie, daß Lecter ihnen bei der Suche nach einem anderen Serienkiller hilft, aber es ist nicht leicht, an Lecter heranzukommen.