1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.

Als kleiner Junge wird Luisito, genannt "La Soga", Zeuge, wie sein Vater von den Schergen des mächtigsten Drogenbarons der Dominikanischen Republik brutal ermordet wird. Er schwört auf Rache und kann einige Zeit später sogar die rechte Hand des Drogenbarons töten. Dafür wandert er ins Gefängnis. Als ein korrupter General sich seiner annimmt, um ihn als Vollstrecker zu missbrauchen, sieht Luisito jedoch die Chance, an den Mörder seines Vaters heranzukommen. Noch immer sinnt er auf blutige Rache.

Den ehemaligen Schauspieler Jack Ames hat das Glück verlassen. Er ist krebskrank und zudem pleite. Seine attraktive Frau Catherine ist dem Alkohol zugetan und auch seine Tochter Mel bereitet ihm Sorgen. Harry Ross, ein ehemaliger Cop, verrichtet für das befreundete Filmstar-Ehepaar kleine Jobs gegen freie Kost und Logis - dazu gehören auch gelegentliche Kurierdienste. Über den Inhalt der Briefe, die Harry überbringt, weiß dieser wenig. Er ist loyal, zuverlässig und stellt keine überflüssigen Fragen. Eines Tages, als er wieder einmal einen Umschlag übergeben soll, gerät er zur Begrüßung in einen Kugelhagel. Kurz darauf entdeckt er in einem der Räume einen bleidurchsiebten Schnüffler. Bei näherem Hinsehen entdeckt Harry bei dem Toten eine Mappe mit alten Zeitungsartikeln von Jack und Catherine, deren erster Mann angeblich Selbstmord begangen hat. Es sieht so aus, als ob Jack erpresst worden wäre. Anlass genug, um einen alten Fuchs wie Harry wieder auf die Fährte zu locken ...