Meg Altman ist geschieden und hat die Tochter mitgenommen und sucht nun eine Wohnung. Der Ex ist ein reicher, industrieller Pharmazeutiker, deshalb soll etwas Teures her. Ihnen wird das Gebäude eines verstorbenen Millionärs angeboten. Das Besondere ist der Panikraum - wenn er verschlossen ist, ist er nur von den Personen im Inneren zu öffnen, nicht von außen. Kurzfristig nimmt Meg an und zieht noch am gleichen Tag ein. Nachts brechen drei Diebe ein und Meg flieht mit ihrer Tochter in den "Panic Room" des Hauses. Doch das, was die Diebe wollen, befindet sich IN diesem Raum ...

Die Ganoven Charlie, Vernon und Tiffany halten sich mit kleinen Gaunereien über Wasser und träumen davon, eines Tages den ganz großen Coup zu landen. Dieser Traum scheint in greifbare Nähe zu rücken als sie erfahren, dass eine hochkarätige Runde von Pokerspielern in Los Angeles ein millionenschweres Turnier veranstalten will. Das Trio heckt einen gewieften Plan aus, um die Runde auszunehmen. Als sie dabei jedoch einem gefürchteten Mafiaboss in die Quere kommen, wird aus dem "todsicheren Ding"? plötzlich ein Spiel auf Leben und Tod.