Der Schriftsteller Samson Young, seines Zeichens Erzähler von London Fields, leidet unter einer Schreibblockade - und das schon seit 20 Jahren. Nun ist er todkrank und würde gerne noch ein letztes großes Buch verfassen. Nur das passende Thema will ihm nicht einfallen. In London küsst ihn die Muse auf sehr ungewöhnlich Art: Dort begegnet er nämlich nicht nur dem Kleinkriminellen und Dartprofi Keith Talent und dem reichen, gelangweilten Banker Guy Clinch, sondern auch der mysteriösen Femme fatale Nicola Six. Von ihr erfährt er, dass sie ihren eigenen Mord vorausgesehen hat. Was er anfangs für eine gute Romanidee hält, zieht jedoch bald weite Kreise, die auch die Ehefrauen seiner neuen Freunde, Kath Talent und Hope Clinch, sowie den erfolgreichen Autor Mark Asprey involviert.

Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe Mrs. Hubbard (Michelle Pfeiffer) und der Doktor Arbuthnot (Leslie Odom Jr.) sind alle verdächtig. Doch bald wird Poirot klar, dass er den Fall nicht lösen wird, wenn er mehr über die möglichen Täter erfährt. Er muss mehr über das Opfer herausfinden - und sich beeilen, damit der Killer nicht nochmal zuschlägt ...