Die Tochter von Mildred Hayes wurde vor Monaten ganz in der Nähe ihres Zuhauses vergewaltigt und ermordet, aber noch immer tut sich in dem Fall nichts. Von einem Hauptverdächtigen fehlt jedenfalls noch jede Spur und so langsam glaubt Mildred, dass die örtliche Polizei einfach ihre Arbeit nicht richtig macht. Und ganz anders als ihr Sohn Robbie der einfach nur sein Leben weiterleben möchte, kann sie das nicht akzeptieren. Darum lässt sie eines Tages an der Straße, die in ihren Heimatort Ebbing, Missouri führt, drei Werbetafeln mit provokanten Sprüchen aufstellen, die sich an Polizeichef William Willoughby richten. Klar, dass die Situation nicht lange friedlich bleibt. Als sich dann noch Officer Dixon einmischt, ein unreifes und gewalttätiges Muttersöhnchen, eskaliert die Lage.

Obwohl er sich nach persönlichen Schicksalsschlägen längst zur Ruhe gesetzt hat, lässt sich Psychiater Dr. Clancy von dem FBI-Mann Merriweather überreden, sich an der Aufklärung einer mysteriösen Mordreihe zu beteiligen. Clancy hat seherische Fähigkeiten und liefert tatsächlich wertvolle Hinweise, auch wenn Merriweathers junge Kollegin Katherine große Zweifel hat. Der Fall nimmt eine ungeahnte Wendung, als Charles Ambrose auftaucht - ein verdächtiger Mann, der ebenfalls seherische Fähigkeiten besitzt.

Obwohl er sich nach persönlichen Schicksalsschlägen längst zur Ruhe gesetzt hat, lässt sich Psychiater Dr. Clancy von dem FBI-Mann Merriweather überreden, sich an der Aufklärung einer mysteriösen Mordreihe zu beteiligen. Clancy hat seherische Fähigkeiten und liefert tatsächlich wertvolle Hinweise, auch wenn Merriweathers junge Kollegin Katherine große Zweifel hat. Der Fall nimmt eine ungeahnte Wendung, als Charles Ambrose auftaucht - ein verdächtiger Mann, der ebenfalls seherische Fähigkeiten besitzt.

Der Drehbuchautor Marty hat beim Schreiben Ladehemmung und kommt mit seinem Drehbuch einfach nicht weiter. Dabei hat er mit '7 Psychopaths' bereits einen guten Titel, aber ihm fehlen die Figuren. Deshalb gibt sein bester Freund Billy eine Anzeige auf, in der er Psychopathen sucht - und zieht Marty in die Auseinandersetzung mit dem Gangsterboss Charlie hinein, dessen geliebten Hund Bonnie er entführt hat. Daher stecken sie schon bald mit Billys undurchsichtigem Chef Hans inmitten eines aberwitzigen Abenteuers.