10 Milliarden sind verdammt viele Dollar und Charlie Wright hat sie alle vertauensvollen Anlegern aus der Tasche gelogen. Darunter sind auch zwei russische Gangster, die ihre Rücklagen verzockt haben. Nun haben sie großes Interesse an einem persönlichen Gespräch mit dem flüchtigen Finanzbetrüger und schicken ihm ein schwer bewaffnetes Einladungskomitee hinterher.Ebenso gut bewaffnet sind die Männer von Jorge Garza. Der Drogenkönig von Tijuana ist in schweren Geldnöten und hofft auf eine Milliardenspende von Charlie, der sich in Garzas Revier vor dem FBI verkrochen hat. Die Bundesagenten lassen auch nicht lange auf sich warten und eine atemlose Treibjagd beginnt. Die entscheidende Frage ist nicht ob, sondern wer Charlie zuerst erwischt - denken zumindest seine Verfolger ...

Ein Leben ist billig in Mexiko. Selbst das Oberhaupt des Drogenkartels der Salazars muss diese Erfahrung machen. Javier Salazar wird eiskalt abserviert von dem unberechenbaren Psycho Pelon, der sofort Nägel mit Köpfen macht: Ihm sind die Einnahmen aus den Geschäften mit Koks nicht genug, weshalb er sich künftig von den Terroristen der Taliban mit erstklassigem Heroin aus Afghanistan beliefern lassen will. Eine Entwicklung, die die CIA unruhig werden lässt: Der fragile Frieden mit dem Kartel steht auf dem Spiel. Sie schicken ihre besten Männer nach Mexiko, wo sie auf die Killer von Javier Salazars Sohn Diablo treffen. Alle haben es auf Pelon abgesehen. Und dann taucht auch noch der mysteriöse Hitman Mark Shields auf, der seine inneren Dämonen mit neuen Aufträgen bekämpft. Fragt sich nur, wer als erster La Linea kreuzt.

Als der brillante Trickbetrüger Jake Vig den scheinbar harmlosen Lionel Dolby um einige Tausend Dollar betrügt, hat er keine Ahnung, was er damit lostritt. Dolby arbeitet nämlich als Buchhalter für den Gangsterboss Winston King, und der will das Geld schleunigst zurück haben. Andernfalls sähe es für Jake und seine Gang schlecht aus. Zusammen mit der Taschendiebin Lily und seinen Kumpanen sowie zwei korrupten Polizisten fädelt er den größten Betrug seiner Karriere ein. Doch der Coup steht von Anfang an unter einem schlechten Stern: Jake und Co. müssen sowohl Kings Leuten als auch der Polizei immer einen Schritt voraus sein. Nur so könnte es ihnen tatsächlich gelingen, ihre Schulden zu begleichen und damit ihr Leben zu retten.

Nach einem alten chinesischen Sprichwort besteht das menschliche Leben aus vier emotionalen Eckpfeilern: Glück, Vergnügen, Leid und Liebe. Diese Dimensionen werden durch die Geschichte vier ganz unterschiedlicher Menschen geschildert, deren Schicksale unerwartet miteinander verbunden sind: Ein Gangster, der in die Zukunft sehen kann, ein junges Popstarlet, das von Selbstzweifeln geplagt wird, ein ungewöhnlicher Bankräuber und ein Arzt, der verzweifelt versucht die Liebe seines Lebens vor einer tödlichen Krankheit zu retten.

Nachdem Reuben Tishkoff beim Bau eines neuen Casinos von seinem Geschäftspartner Willy Banks übers Ohr gehauen wurde, landet er mit einem Herzanfall im Krankenhaus. Danny Ocean will die Sache für seinen alten Freund regeln und bietet Banks ein faires Geschäft an. Banks lehnt das Angebot kommentarlos ab und so beginnen Danny und seine Freunde mit der Planung des Rachefeldzugs: In Zusammenarbeit mit ihrem alten Erzfeind Terry Benedict wollen sie Banks neues Casino in der Eröffnungsnacht leer räumen.

Der Film spielt in den späten zwanziger und frühen dreißiger Jahren des letzten Jahrhunderts und erzählt über den Bandenkrieg zwischen der New Yorker Mafia um Lucky Luciano und Dutch Schultz auf der einen und den Gangstern um Stephanie St. Clair und Bumpy Johnson aus Harlem auf der anderen Seite. Dabei werden auch fiktive Ereignisse gezeigt. Der Kleinganove Bumpy Johnson wird aus dem Gefängnis entlassen. Er steigt in Stephanie St. Clairs Gang, die als Madame St. Clair das Glücksspiel in Harlem kontrolliert, in der Hierarchie schnell auf und wird bald zu ihrer rechten Hand.