Zwei Jahre nach ihrem letzten Einsatz sind FBI-Agent Matt Graver und Auftragskiller Alejandro erneut an der amerikanisch-mexikanischen Grenze unterwegs. Alejandro soll für Matt einen Krieg zwischen den verschiedenen Drogenkartellen vom Zaun brechen und dafür die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes entführen. Allerdings hat Alejandro noch eine private Rechnung mit Reyes offen.

Nach einem Massaker am Hafen erzählt der Krüppel Roger "Verbal" Kint seine Geschichte: Einige Wochen zuvor suchte die Polizei für eine Gegenüberstellung wegen eines gestohlenen Lastwagens fünf Kriminelle zusammen, neben Kint noch den Ex-Cop Keaton, den Sprengstoffspezialisten Hockney, sowie die Profi-Räuber McManus und Fenster. Aus Rache tun sich die Männer zusammen und drehen ein kleines Ding. Keiner ahnt, daß sie damit dem großen Unbekannten im Hintergrund auf die Füße treten, der Verbrecherlegende Keyser Soze, von dem niemand weiß, ob es ihn überhaupt gibt. Doch Soze zieht schon längst die Fäden im Hintergrund zu einem Netz, aus dem scheinbar niemand entkommen kann. Und so werden die fünf üblichen Verdächtigen zu Erfüllungsgehilfen in einem Spiel, das niemand durchschauen kann.

Los Angeles 1970: Der Privatdetektiv und Drogenliebhaber Larry "Doc" Sportello staunt nicht schlecht, als seine Ex-Freundin Shasta eines Abends urplötzlich bei ihm auf der Matte steht. Sie erzählt ihm von ihrer Affäre mit dem Milliardär Mickey Wolfman sowie dem Plan von dessen Frau Sloane und ihrem Liebhaber, den reichen Bauherrn zu entführen und in eine psychiatrische Anstalt zu stecken. Doc soll der verliebten Shasta nun helfen, dieses Vorhaben zu verhindern. Doch kaum hat der Ermittler mit seinen ersten Nachforschungen begonnen, verschwindet Mickey tatsächlich schon spurlos. Während Doc seine Bemühungen zur Aufklärung des Falls verstärkt, bekommt er es nicht nur mit seinem verfeindeten Ex-Kollegen Christian "Bigfoot" Bjornsen, sondern auch mit mehr und mehr zwielichtigen Gestalten zu tun. Dabei verstrickt er sich immer tiefer in Ärger, aus dem ein unbeschadetes Entkommen zunehmend unwahrscheinlicher wird.

Los Angeles 1970: Der Privatdetektiv und Drogenliebhaber Larry "Doc" Sportello staunt nicht schlecht, als seine Ex-Freundin Shasta eines Abends urplötzlich bei ihm auf der Matte steht. Sie erzählt ihm von ihrer Affäre mit dem Milliardär Mickey Wolfman sowie dem Plan von dessen Frau Sloane und ihrem Liebhaber, den reichen Bauherrn zu entführen und in eine psychiatrische Anstalt zu stecken. Doc soll der verliebten Shasta nun helfen, dieses Vorhaben zu verhindern. Doch kaum hat der Ermittler mit seinen ersten Nachforschungen begonnen, verschwindet Mickey tatsächlich schon spurlos. Während Doc seine Bemühungen zur Aufklärung des Falls verstärkt, bekommt er es nicht nur mit seinem verfeindeten Ex-Kollegen Christian "Bigfoot" Bjornsen, sondern auch mit mehr und mehr zwielichtigen Gestalten zu tun. Dabei verstrickt er sich immer tiefer in Ärger, aus dem ein unbeschadetes Entkommen zunehmend unwahrscheinlicher wird.

Mit Flip-Flops sitzt der Spezialagent Matt Graver im Konferenzraum des FBI. Sein Blick ist ernst, todernst, aber sein Körper entspannt, wie der eines Urlaubers. Draußen vor dem verglasten Besprechungszimmer wartet Kate, die gerade fast in die Luft gesprengt wurde, als sie mit einem Sondereinsatzkommando die texanische Basis eines mexikanischen Drogenkartells gestürmt hatte, in die unzählige Leichen eingemauert wurden. Sie hat sich noch kurz das Blut aus den Haaren waschen müssen, bevor sie zurück in die Zentrale kommt, in der Hoffnung auf Aufklärung und auf einen Zusammenhang, der sich ihr bis zum Ende nicht erschließen wird.

Der Berkeley-Absolvent Ben und der ehemalige Navy-Seal Chon wurden gewarnt: Die beiden harmlosen Haschdealer aus Laguna Beach, die sich nicht nur ihren Job, sondern auch ihre Hippie-Freundin O teilen, waren der mexikanischen Mafia und ihrem Boss Lado schon lange ein Dorn im Auge. Als die beiden sich weigern zu kooperieren, entführt das Kartell O und fordert, dass die beiden Dealer ihre gesanten Drogen-Einnahmen der letzen fünf Jahre als Lösegeld bezahlen. Ben und Chon bleibt nichts anderes übrig, als zuzustimmen. Ben entwickelt jedoch einen Plan, der ihnen nicht nur ihre Freundin zurückbringen soll, sondern auch das Geld rettet.