Der Ex-Drogenkoch Jesse Pinkman muss sich nach seinem dramatischen Entkommen aus der Gefangenschaft auf der Flucht vor der Polizei und anderen Verfolgern mit seiner Vergangenheit auseinandersetzen, um überhaupt so etwas wie eine Zukunft zu haben. Skinny Pete, der von der Polizei wegen Jesses Verbleib vernommen wird, will unterdessen dichthalten ...

Die Tochter von Mildred Hayes wurde vor Monaten ganz in der Nähe ihres Zuhauses vergewaltigt und ermordet, aber noch immer tut sich in dem Fall nichts. Von einem Hauptverdächtigen fehlt jedenfalls noch jede Spur und so langsam glaubt Mildred, dass die örtliche Polizei einfach ihre Arbeit nicht richtig macht. Und ganz anders als ihr Sohn Robbie der einfach nur sein Leben weiterleben möchte, kann sie das nicht akzeptieren. Darum lässt sie eines Tages an der Straße, die in ihren Heimatort Ebbing, Missouri führt, drei Werbetafeln mit provokanten Sprüchen aufstellen, die sich an Polizeichef William Willoughby richten. Klar, dass die Situation nicht lange friedlich bleibt. Als sich dann noch Officer Dixon einmischt, ein unreifes und gewalttätiges Muttersöhnchen, eskaliert die Lage.

Der Drehbuchautor Marty hat beim Schreiben Ladehemmung und kommt mit seinem Drehbuch einfach nicht weiter. Dabei hat er mit '7 Psychopaths' bereits einen guten Titel, aber ihm fehlen die Figuren. Deshalb gibt sein bester Freund Billy eine Anzeige auf, in der er Psychopathen sucht - und zieht Marty in die Auseinandersetzung mit dem Gangsterboss Charlie hinein, dessen geliebten Hund Bonnie er entführt hat. Daher stecken sie schon bald mit Billys undurchsichtigem Chef Hans inmitten eines aberwitzigen Abenteuers.

Brandon Teena, ein junger Transsexueller, geboren als Teena Renae Brandon, ist äußerlich eine junge Frau. Seinem Geschlechts- und Körperempfinden als Mann folgend, kleidet er sich männlich, um die gefühlte Identität auszuleben. Unter männlichem Namen verlässt er seinen Heimatort, um in der US-amerikanischen Provinz ein neues Leben zu beginnen. In einem kleinen Ort freundet er sich mit einer jugendlichen Clique an, John, Tom, Candace, Kate und Lana. Bald darauf ist er in der Clique akzeptiert und verliebt sich in Lana.

1980 kommt die Exbiochemiestudentin und Prosti­tuierte Barbara Hoffman vor Gericht. Sie soll zwei Männer getötet haben, nachdem diese sie als Begünstigte ihrer Lebensversicherung eingesetzt hatten. Verurteilt wird sie wegen eines Mordes. Rückblende Weihnachten 1977: Jerry Davies alarmiert die Polizei in Madison, Wisconsin. Er hat seiner Verlobten Barbara geholfen, eine Leiche verschwinden zu lassen. Detective Lulling ermittelt - und bald gibt es einen zweiten Toten