Gerade hat Mikael Blomkvist, Aushängeschild des Enthüllungsmagazins Millennium, eine bittere juristische Niederlage erlitten. So nimmt er das lukrative Angebot eines schwedischen Industriellen an, den Fall von dessen seit 40 Jahren spurlos verschwundener Großnichte zu klären. Die Ermittlungen führen den Journalisten ins vergiftete Herz einer Großfamilie, aber auch an die Seite der smarten Punk-Hackerin Lisbeth Salander, die nach traumatischen Erfahrungen rotzig und abweisend wirkt, aber mit Blomkvist ein schlagkräftiges Team bildet.

In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.