Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe Mrs. Hubbard (Michelle Pfeiffer) und der Doktor Arbuthnot (Leslie Odom Jr.) sind alle verdächtig. Doch bald wird Poirot klar, dass er den Fall nicht lösen wird, wenn er mehr über die möglichen Täter erfährt. Er muss mehr über das Opfer herausfinden - und sich beeilen, damit der Killer nicht nochmal zuschlägt ...

Im Jahr 1985 hatten viele jede Hoffnung auf Frieden in Südafrika fast aufgegeben. Das weiße Apartheid-Regime wurde zunehmend brutaler bei den Versuchen, die schwarze Bevölkerung zu kontrollieren. Die Widerstandsbewegung wurde als Folge der Weigerung der Regierung, Nelson Mandela, Botschafter der friedlichen Opposition frei zu lassen zunehmend militant und militärisch. Das System der Apartheid war offensichtlich am Ende. Alles, was es noch mit dessen Vertretern zu besprechen gab, waren die Bedingungen, unter denen die Apartheid ein für alle Mal begraben sein würde.